多数人的CD3ε靶向抗体不会与小鼠的CD3ε靶点交叉反应。 百奥赛图的B-hCD3ε小鼠提供了一种完美的解决方案,在B-hCD3ε模型中,小鼠CD3ε细胞外结构域被人CD3ε细胞外结构域取代,从而可以直接在小鼠中测试人的CD3抗体(包括双特异性抗人CD3抗体)以进行体内药效评估。这些B-hCD3ε小鼠具有以下特征:

1、人CD3ε在纯合B-hCD3ε小鼠中表达,而小鼠CD3ε细胞不存在。

2、在B-hCD3ε纯合小鼠中,T细胞发育正常。

3、在B-hCD3ε小鼠中,脾脏,胸腺,淋巴结和PBMC中的T细胞亚型与野生型C57BL / 6小鼠中的T细胞亚型相当。

4、抗小鼠PD-1抗体显着抑制B-hCD3ε小鼠中的植入的MC38肿瘤细胞生长,表明B-hCD3ε小鼠中的T细胞具有功能。

5、用抗人CD3ε抗体OKT3治疗B-hCD3ε小鼠会导致T细胞耗竭,表明CD3ε与抗人CD3ε抗体交叉反应。

6、在抗hCD3ε抗体治疗的人源化B-hCD3ε小鼠中发现正常的体外T细胞增殖和细胞因子产生。

最重要的是,B-hCD3ε小鼠以剂量依赖性方式响应blinatumomab抑制鼠结肠癌MC38-hCD19细胞的生长。

B-hCD3ε小鼠模型

B-hCD3ε小鼠模型是利用ES/HR基因编辑技术,将鼠CD3ε胞外结构域2-6号外显子替换为人CD3ε胞外结构域2-7号外显子。


案例1:双特异性抗体的体内药效评估

3.1.2.3-case-1.png

将鼠结肠癌MC38-hCD19细胞皮下移植到B-hCD3ε小鼠,当肿瘤大小约为150±50mm3时,将小鼠分为对照组和治疗组(n=6)。高剂量的hCD3ε双特异性抗体(Blinatumomab)显著抑制肿瘤生长,证明B-hCD3ε小鼠模型是评价抗hCD3ε双特异性抗体体内药效评估的强大工具。(A)肿瘤平均体积±SEM,(B)小鼠平均体重±SEM。


案例2

3.1.2.4-case-2.png


  小鼠品系

  组别

   处理

B-hCD3ε

G1

抗人CD3抗体(OKT3)

B-hCD3ε

G2

CD3 / CD19双特异性抗体

B-hCD3ε

G3

Blinatuomomab

B-hCD3ε

G4

PBS

C57BL/6

G5

 鼠CD3抗体(145-2C11)

C57BL/6

G6

PBS


用流式细胞仪分析24、72、168小时脾脏和血液中T细胞的比例



案例3

将鼠结肠癌MC38细胞皮下移植到C57BL/6(A)和B-hCD3ε(B)小鼠,待肿瘤体积为约150±50mm3(n=5)后分组。在人源化小鼠模型中,mPD-1抗体显著抑制肿瘤生长,表明T细胞功能正常。同时,hCD3ε抗体显著促进B-hCD3ε小鼠肿瘤生长。这可能是由激活诱导的细胞凋亡(AICD)效应引起的。表明B-hCD3ε小鼠模型是抗人CD3抗体体内药理药效研究的有力工具。


人源化肿瘤细胞系

Humanized Tumor Cell Lines


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