产品鼠及细胞系

> 细胞因子相关小鼠模型

1. 百奥赛图B-hIL4/hIL4Ra纯合小鼠能够表达人源IL4和ILRa蛋白;  

2. 百奥赛图已经建立了稳定的哮喘模型,并基于B-hIL4/hIL4Ra小鼠能够有效评价人源IL4Ra抗体药效。  

背景介绍


IL4 (interleukin 4)该基因编码的蛋白质是由活化的T细胞产生的多效细胞因子。 IL4能够结合其受体IL4Ra,对B细胞,T细胞,肥大细胞,巨噬细胞等具有免疫调节作用。IL4在哮喘模型中能够诱导B细胞合成大量IgE,招募嗜酸性粒细胞募集,增强ASM收缩,促进气道重塑等过程。[1]

IL4Ra(interleukin 4 receptor)该基因编码IL4受体的α链,属于I型跨膜蛋白,在免疫反应中起着重要作用。 IL4Ra可以与IL4和IL13结合以调节IgE的产生,并且与IL4的结合可以促进Th2细胞的分化,从而诱导哮喘的发生。[2]

因此,IL4和IL4Ra的拮抗剂可降低体内IL4的水平,并可对哮喘患者发挥抗炎和抗免疫作用。 IL4和IL4Ra被认为是治疗过敏和哮喘的明星靶标。

背景.png



物研发现状


Dupixent(dupilumab)是Sanofi和Regeneron推出的靶向IL-4/IL-13的抗体药物,其研发进展也是靠前的。


进展.png

 

基本信息


 1 基本信息.png


蛋白表达分析


1) 小鼠血清中hIL4表达检测

小鼠血清中hIL4表达检测.png

ELISA分析C57BL/6和纯合B-hIL4/hIL4Ra小鼠血清中IL4蛋白表达


结果显示:在C57BL/6小鼠血清中可检测到mIL4蛋白表达, B-hIL4/hIL4Ra小鼠血清中可检测到hIL4蛋白表达。


2) 小鼠脾细胞中hIL4Ra表达检测

脾细胞流式.png

B-hIL4/hIL4Ra人源化小鼠脾细胞活化及流式检测


结果显示:在C57BL/6小鼠中可检测到mIL4Ra +细胞。 在B-hIL4/hIL4Ra纯合鼠中,可检测到h IL4Ra +细胞。


基于B-hIL4/hIL4Ra小鼠hIL4Ra Ab 药效评估


1) 哮喘模型药效评估方案


药效评估方案.png

2)小鼠哮喘模型肺泡灌洗液(BALF)中免疫细胞分析


  BALF.png

BALF( Bronchoalveolar Lavage Fluid ) 中炎性细胞分析,结果显示, Dupixent Analog给药组炎性反应明显减缓。


3) 小鼠哮喘模型血清中IgE检测


IgE.png

实验终点收集小鼠血清样本,检测分析IgE水平。再利用Dupixent Analog处理后,与阳性对照相比给药组IgE水平明显降低。


基于B-hIL4/hIL4Ra小鼠哮喘模型建立及H&E染色


染色.png

B-hIL4/hIL4Ra小鼠建立哮喘模型后进行肺组织H&E染色。结果显示相对于PBS对照组,哮喘阳性组表现出明显的斑片状支气管周围炎性浸润,主要由嗜酸性粒细胞和淋巴细胞组成。

 


参考文献

1.Vatrella A,et al.,Dupilumab: a novel treatment for asthma.J Asthma Allergy. 2014 Sep 4;7:123-30.

2. Gandhi, Namita A., et al. "Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease." Nature Reviews Drug Discovery 15.1 (2016): 35-50.  



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